在兒童和青少年精神科、兒科和基層醫(yī)療的處方實踐中，超說明書用藥是一個常見而重要的問題。

　　關(guān)于新生兒、嬰兒、小于2歲的兒童和患有慢性和/或罕見疾病的兒童的超說明書用藥這個問題尤其復(fù)雜，其不在立場聲明范圍內(nèi)。在本文里，我們僅關(guān)注在一系列兒童和青少年精神疾病綜合管理中具有重要作用的精神藥物治療。

　　患者和開處方者對說明書用藥的原因和影響知之甚少，包括潛在的臨床獲益/風(fēng)險和法醫(yī)影響。兒童和青少年超說明書用藥的不確定性和混亂狀態(tài)，這一重要的未預(yù)結(jié)局有可能使有效的藥物治療受到抑制或未被充分使用。

　　BAP立場聲明目的是為了闡述這些問題，挑戰(zhàn)某些在兒童和青少年超說明書中的謬見，并為實踐者提供實踐指導(dǎo)。

　　超說明書用藥意味著什么？

　　在英國，許可的藥物主要是指獲得由醫(yī)藥法規(guī)決定的上市許可藥物。該許可證允許生產(chǎn)者進(jìn)入市場，在特定患者群體的特定適應(yīng)證范圍內(nèi)進(jìn)行銷售、宣傳。

　　超說明書用藥即出現(xiàn)在藥物的使用不在四個關(guān)鍵領(lǐng)域中的1個或多個上市許可范圍內(nèi)時（4Ds）：

　?。?）治療的疾病；

　?。?）人口統(tǒng)計（主要年齡）；

　　（3）用藥劑量和給藥途徑；

　?。?）療程。

　　禁忌條件下開立藥物仍為超說明書使用，然而，重要的是要意識到開立禁忌藥物與使用不屬于4Ds的藥物有所不同，使用后者通常可能是合理的。禁忌用藥的一個例子：為一個結(jié)構(gòu)性心臟異常的ADHD兒童開立哌醋甲酯。

　　在藥物使用超出4Ds上市許可范圍或為禁忌時，這可被視為「非許可適應(yīng)證使用許可藥品」，和超說明書或超許可證用藥。應(yīng)該對許可藥品的「超說明書」或：「超許可證」與非許可用藥進(jìn)行區(qū)分，這指的是那些未獲得上市許可適應(yīng)證所開立的藥物或處方藥，或開立已撤回上市許可的藥物。

　　美國和歐盟立法的目的是為改善兒童用藥信息的有效性，促進(jìn)藥物發(fā)展和利用以保證兒童用藥的高質(zhì)量安全、倫理研究和授權(quán)合理性。同時，也確保兒童避免為非必要試驗的對象或用于成人的藥物批準(zhǔn)不再因循證證據(jù)而延遲等待。

　　歐洲的兒童和青少年超說明書用藥包括：治療焦慮癥和強迫癥（OCD）的舍曲林、治療精神病和精神分裂癥的利培酮和治療tics/Tourette’s綜合征的可樂定。

　　對于某些條件如OCD和雙相障礙，證據(jù)提示從成年人到青少年推斷安全和療效數(shù)據(jù)是合理的，然而在其他條件如抑郁癥，似乎在藥物治療反應(yīng)中年齡相關(guān)的差異很重要。

　　英國精神藥理協(xié)會（BAP）提示在成年到兒童和青少年的精神分裂癥（精神錯亂）或OCD中推斷關(guān)于治療反應(yīng)的信息是合理的，但對某些焦慮癥患者和情感障礙患者需要警惕。

　　此外，有新證據(jù)表明青少年可能對非典型抗精神病藥尤其奧氮平的代謝不良影響更敏感，這使從成人到兒童和青少年的安全和療效數(shù)據(jù)推測缺陷更加突出。

　　兒童和青少年超說明書用藥的含義

　　安全性和有效性

　　在上市許可或產(chǎn)品許可證期間開立并不能保證安全性或有效性。例如，兒童Tourette’s綜合征的管理中，使用氟哌啶醇，批準(zhǔn)多達(dá)使用10mg/d，可能比超說明書使用可樂定帶來更大的風(fēng)險損害。

　　在英國，三歲兒童治療ADHD使用右苯丙胺是許可的。然而，根據(jù)系統(tǒng)綜述證據(jù)和專家臨床共識的ADHDNICECG72指南，推薦興奮劑不應(yīng)該在小于5歲的學(xué)齡前兒童中常規(guī)使用。

　　考慮到產(chǎn)品許可證的限制，醫(yī)者處方的義務(wù)應(yīng)該熟悉和評價所有使用藥物的循證醫(yī)學(xué)，不管它們是否有上市許可。

　　從來沒有打算要求醫(yī)生必須只開立在上市許可范圍期間的藥物，也不應(yīng)該要求兒童所使用的上市許可藥品總是偏向超說明書的藥物，因為這可能導(dǎo)致阻擋了更有效和更安全的超說明書選擇方案。

　　英國法醫(yī)學(xué)的考慮

　　即使在共享協(xié)議的支持下，一部分兒童和青少年精神病醫(yī)生和一般的職業(yè)醫(yī)生也不情愿去開出超說明書的精神類藥品和超說明書藥品。這種不情愿的行為更多的是由于擔(dān)心可能由于超說明書藥品使用可能導(dǎo)致病人產(chǎn)生不良反應(yīng)后而面臨的醫(yī)療訴訟。

　　對于具備獨立處方權(quán)的醫(yī)生來說，只要是符合合理的人體醫(yī)療觀點，他們可以開出任何相應(yīng)的藥品而無需在乎其是否是超說明書用藥，澄清這一點非常重要。市場營銷許可的局限性不應(yīng)當(dāng)成為臨床合理用藥的絆腳石。

　　開具未授權(quán)藥品或超說明書藥品轉(zhuǎn)變處方醫(yī)生的職業(yè)責(zé)任感和潛在能力。處方醫(yī)生在開具超說明書藥品時應(yīng)當(dāng)具備足夠的信心能夠證明其合理性并且向患者或其監(jiān)護人告知藥物為超說明書用藥。

　　在一些情況下，以臨床證據(jù)和已經(jīng)出版的指南對于兒童和青少年的超說明書用藥會是一個非常容易的途徑。

　　而在另一些情況下，對于缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而臨床急需的二線或三線超說明書藥，如精神紊亂患者像是抑郁癥、強迫癥或精神病等，開具超說明書藥物也是合理的決定。

　　當(dāng)超說明書用藥是需要告知病人和家屬？

　　對于醫(yī)生向患者透露所用的藥品是否為超說明書藥品并沒有法律的要求。然而醫(yī)學(xué)總會對此的要求卻非常明確：處方醫(yī)師必須向任何治療的患者或監(jiān)護人充分告知超說明書藥屬性和使用原因并獲得知情同意。

　　隨著蒙哥馬利v拉納克郡衛(wèi)生委員會判斷的個案，醫(yī)生必須確?；颊撸ɑ蚧颊叩谋O(jiān)護人，如果患者不具備法律上的行為能力）了解在預(yù)定治療方案或可能的替代方案中存在的任何重大風(fēng)險。

　　當(dāng)父母或青少年讀到超說明書藥品說明書或藥品摘要時應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)警示語「不推薦18歲以下人群使用」。

　　因此我們建議所有為青少年兒童開出的超說明書藥品應(yīng)當(dāng)附上藥品用法（包括劑量，治療途徑）、適應(yīng)證（例如：可樂定用于治療兒童抽搐）。

　　關(guān)于超說明書用藥指南有什么說法？

　　皇家精神醫(yī)學(xué)院,，皇家小兒和青少年健康學(xué)院,英國國家兒童處方和兒童醫(yī)療院，聯(lián)合出版了超說明書藥品處方指南。皇家精神醫(yī)學(xué)院報告認(rèn)為未授權(quán)藥品比授權(quán)藥品所出現(xiàn)的不良反應(yīng)更加普遍。

　　有趣的是皇家小兒和青少年健康學(xué)院發(fā)表的指南認(rèn)為：相比于未準(zhǔn)備授權(quán)的藥品，那些準(zhǔn)備授權(quán)的藥品應(yīng)當(dāng)在處方和供應(yīng)過程中優(yōu)先考慮。

　　然而兒童醫(yī)療院則在指南中強調(diào)了使用情況：超說明書藥品對患者是安全并且是臨床治療的最佳選擇。比如說一個非常容易被兒童接受的劑型或超說明書藥品比常規(guī)藥品更加安全。

　　我們認(rèn)為如果嚴(yán)格按照RCPH的推薦來用藥相比于可供選擇的超說明書藥品，常規(guī)藥品的使用可能會降低治療的有效性和安全性（例如氟哌丁醇用于抽搐治療）。

　　英國國家兒童處方集認(rèn)為：應(yīng)當(dāng)盡量開出那些市場授權(quán)的藥品，但是考慮到許多兒童的用藥需求，在兒科用藥上面不做具體要求。盡管藥品宣傳不能超過其授權(quán)范圍，但是HumanMedicinesRegulations并沒有禁止非授權(quán)藥物的使用。

　　英國國家兒童處方集的建議包括授權(quán)藥品和非授權(quán)藥品的超說明書使用。這份經(jīng)過深思熟慮的建議權(quán)衡了非授權(quán)治療依據(jù)和經(jīng)驗的條件性充分性和充分性。這份建議超出了藥品市場的授權(quán)，英國國家兒童處方集在專著中闡述了授權(quán)藥品的現(xiàn)狀和超說明書藥品的使用。

　　當(dāng)考慮在兒童和青少年精神患者中進(jìn)行超說明書藥物試驗時，我們提出以下幾點原則：

　　1.熟悉精神類藥物劑型的應(yīng)用依據(jù)，包括兒童的藥代動力學(xué)、潛在不良反應(yīng)、藥物的相互作用和在預(yù)期構(gòu)想中的不同生物利用度及穩(wěn)定性。

　　2.超說明書用藥比傳統(tǒng)用藥有時會有一定的優(yōu)勢和有點，因此授權(quán)的藥物和配方不一定總是在處方和供應(yīng)上優(yōu)于超說明書藥品和劑型。當(dāng)在作一個處方?jīng)Q定（包括決定，并沒有處方）時，應(yīng)當(dāng)對個體兒童的所有詢證基礎(chǔ)和需要有一個合理的了解。

　　3.當(dāng)某一超說明書藥物的詢證基礎(chǔ)不足或存在著較大的受益風(fēng)險可能不能作為潛在優(yōu)選藥物時，在處方前應(yīng)征詢第二個醫(yī)生的看法（和其他多學(xué)科團隊的意見）。

　　4.向患者和他的監(jiān)護人闡述潛在的受益和副作用并文檔記錄該討論。

　　5.向兒童和青少年提供超說明書藥品的詳細(xì)使用的宣傳小冊子包括：適應(yīng)證、劑型和給藥途徑。

　　6.「始低，慢達(dá)」，用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備積極監(jiān)控用藥反應(yīng)并觀察是否有任何不良反應(yīng)。