鐵蓄積對骨質(zhì)疏松癥的影響已得到了國內(nèi)外學(xué)者的認可，鐵蓄積通過氧化應(yīng)激、Wnt/-catenin信號通路抑制等途徑，抑制骨形成，促進骨吸收[1-2]。骨質(zhì)疏松與骨內(nèi)血管的關(guān)系是近些年研究的熱點，骨內(nèi)存在一種特殊血管亞型，與骨形成相偶聯(lián)，二者間偶聯(lián)的機制可由Notch信號來解釋，老年后骨形成與血管形成均下降，但可為專用藥物所逆轉(zhuǎn)[3-5]。既然骨質(zhì)疏松與血管形成存在密切關(guān)聯(lián)，那么，鐵蓄積影響骨代謝是否通過調(diào)控骨內(nèi)血管從而影響骨代謝呢？筆者對近5年“鐵蓄積”與“骨質(zhì)疏松”、“骨質(zhì)疏松”與“骨內(nèi)血管”及“鐵蓄積”對“骨內(nèi)血管”影響的相關(guān)文獻作一綜述。

　　鐵蓄積的定義

　　臨床上反映機體鐵穩(wěn)態(tài)的主要指標是血清鐵蛋白[6]。當(dāng)血清鐵蛋白大于1000 ug/L時（血清鐵蛋白正常值男性為15～200 ug/L、女性為12～150 ug/L），常被認為存在病理性鐵過載；當(dāng)血清鐵蛋白大于正常值而小于1000 ug/L時，被認為存在鐵蓄積。機體目前已知的排鐵方式主要有排便、月經(jīng)、皮膚等。鐵蓄積常發(fā)生于絕經(jīng)后女性，主要原因包括以下幾點：①女性經(jīng)月經(jīng)排鐵約36 mg/年，一旦絕經(jīng)，排鐵減少，常發(fā)生鐵蓄積；②雌激素下降至正常值10%，血清鐵蛋白水平可增加2～3倍[7]。Cho等[8]對1691名絕經(jīng)前女性和1391名絕經(jīng)后女性進行臨床相關(guān)數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白的增加與絕經(jīng)后女性代謝癥候群有關(guān)，而與絕經(jīng)前女性的狀態(tài)無關(guān)。所以，圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后期相關(guān)癥狀與疾病可能與血清鐵蛋白水平升高存在相關(guān)性。

　　鐵蓄積對骨質(zhì)疏松的影響

　　2006年美國學(xué)者Weinberg[9]提出鐵蓄積是骨質(zhì)疏松的獨立危險因素，鐵蓄積能抑制成骨細胞的分化，干擾骨的再生與修復(fù)。2013年徐又佳等[10]在《中華醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表專家論壇《鐵與性激素關(guān)系在骨質(zhì)疏松性別差異中的影響》；2015年徐又佳等[6，11]在《中華骨科雜志》分別發(fā)表述評及綜述《重視絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折及鐵蓄積》和《鐵蓄積與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究進展》；2016年趙國陽等[12]分析臨床相關(guān)數(shù)據(jù)認為輸血相關(guān)鐵蓄積的患者存在骨密度的降低，骨密度與體內(nèi)鐵蓄積的水平呈負相關(guān)。這一系列文章都說明鐵蓄積與骨量下降、骨質(zhì)疏松關(guān)系極其密切，是當(dāng)今研究的熱點，這一理念為骨質(zhì)疏松相關(guān)疾病的防治提供了新的理論。筆者分別從細胞和臨床病例方面作一總結(jié)。

　　1、鐵蓄積對成骨細胞、破骨細胞及間充質(zhì)干細胞的影響

　　Borriello等[13]提取人骨髓間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）進行體外培養(yǎng)，應(yīng)用鐵劑干預(yù)，觀察MSCs增殖、分化的情況，鐵通過激活MAPK信號通路明顯抑制MSCs向成骨細胞分化，并干擾基質(zhì)礦化。Xie等[14]通過提取小鼠股骨、脛骨骨髓細胞并進行體外培養(yǎng)，使用不同濃度外源性鐵劑干預(yù)3～5 d后，觀察到骨髓源性巨噬細胞向破骨細胞分化的程度增加，而去鐵胺（deferoxamine，DFO）治療后可部分抑制其分化作用。國內(nèi)劉祿林[15]等報道DFO治療后可緩解鐵蓄積導(dǎo)致的破骨細胞增強和成骨細胞功能的抑制，從而提高骨密度、改善骨微結(jié)構(gòu)。

　　Tsay等[16]建立鐵蓄積小鼠模型，鐵蓄積后小鼠體內(nèi)產(chǎn)生過量活性氧，造成骨量下降及骨顯微結(jié)構(gòu)的破壞，使用抗氧化劑后能部分改善骨量。Zhang等[17]報道鐵蓄積對小鼠骨髓微環(huán)境也產(chǎn)生不良影響，該團隊構(gòu)建鐵蓄積小鼠模型，觀察骨髓間充質(zhì)干細胞的增殖及分化，證實鐵蓄積后MSCs增殖能力下降，成骨/成脂分化失衡，應(yīng)用抗氧化劑治療可部分緩解骨髓細胞的受損程度。國內(nèi)袁曄等[18]報道鐵蓄積小鼠模型，骨髓內(nèi)造血干細胞也受影響，該研究提示鐵蓄積導(dǎo)致成骨相關(guān)指標明顯受到抑制，而造血干細胞的數(shù)量及功能呈現(xiàn)增強現(xiàn)象，考慮可能與造血干細胞是破骨細胞的前體有關(guān)。Wang等[19]報道鐵蓄積小鼠增加了氧化應(yīng)激的水平，在雌激素存在的情況下，鐵蓄積對骨的影響較小，而雌激素一旦缺失（去勢），鐵蓄積通過促進破骨細胞的分化顯著降低了骨量。國內(nèi)王嘯等[20]報道了一定濃度的高鐵環(huán)境可升高活性氧水平，通過促進p50-65二聚體核易位，加速單核細胞RAW264.7向破骨細胞分化，骨量下降。

　　2、鐵蓄積與臨床患者相關(guān)性分析

　　國內(nèi)張林林等[21]率先在本領(lǐng)域進行了臨床相關(guān)研究，他們回顧性分析了76例絕經(jīng)后髖部脆性骨折患者臨床資料，結(jié)果顯示絕經(jīng)后髖部骨折患者的骨密度與血清鐵蛋白相關(guān)。張偉等[22]對156例絕經(jīng)后股骨頸骨折患者的股骨頭進行骨鐵含量測定，發(fā)現(xiàn)股骨頸脆性骨折患者骨鐵含量隨年齡增加而升高，且高齡女性骨小梁邊緣和表面均有鐵沉積，而年輕女性則未見。Li等[23]在《Osteoporosis Int》發(fā)表綜述，闡述了鐵穩(wěn)態(tài)在骨質(zhì)疏松防治中具有潛在的臨床作用。Chen等[24]認為降低鐵蓄積對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松防治具有重要的臨床價值。韓國學(xué)者Kim等[25-26]對1729名體檢人群股骨頸骨密度與血清鐵蛋白進行分析發(fā)現(xiàn)二者呈負相關(guān)；該團隊又對45歲以上693名女性進行股骨頸骨強度和血清鐵蛋白結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，高血清鐵蛋白與低股骨頸骨強度有關(guān)；因此他們認為鐵蓄積可能是骨密度下降的獨立危險因素。

　　骨內(nèi)血管與骨形成的偶聯(lián)關(guān)系

　　2014年德國學(xué)者Kusumbe等[3]通過對小鼠骨組織進行免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)在鼠類骨骼系統(tǒng)中存在一種新的毛細血管亞型，這種特殊的亞型血管表現(xiàn)為兩種內(nèi)皮細胞表面抗體共定位（CD31和Emcn），這種特殊的亞型血管之所以重要，是因為其周圍伴隨大量Osterix陽性染色的骨祖細胞，進一步分化為成骨細胞，參與骨形成，二者的偶聯(lián)關(guān)系主要存在于骨骺端及骨內(nèi)膜區(qū)，而在骨干部位幾乎不存在，這種現(xiàn)象可能與干骺端、骨膜下骨代謝活躍有關(guān)。所以，研究骨內(nèi)特殊血管與骨形成之間的偶聯(lián)具有潛在的臨床意義。Ramasamy等[5]進一步證明Notch信號通路參與了二者的偶聯(lián)機制，在內(nèi)皮細胞上特異性敲除Notch信號通路的相關(guān)基因，不僅骨量下降，形態(tài)變短，骨小梁稀疏，而且骨內(nèi)特殊亞型血管也減少，應(yīng)用外源性Noggin（骨形態(tài)蛋白拮抗劑）可部分恢復(fù)骨量。同年，Xie等[4]報道破骨細胞前體細胞分泌的血小板源性生長因子(PDGF-BB)能誘導(dǎo)血管新生及骨形成，利用外源性PDGF-BB增加了骨內(nèi)這種特殊的亞型血管并刺激了骨形成。為了強調(diào)上述發(fā)現(xiàn)，Kusumbe等[27]在《Nature Medicine》上發(fā)表評述《破骨前體細胞可促進骨內(nèi)血管新生與骨形成》。

　　鐵蓄積與血管形成

　　1、鐵蓄積對組織器官血管形成的影響

　　張強等[28]報道在腫瘤的生長過程中鐵能促進三陰性乳腺癌類血管的形成，三陰性乳腺癌細胞可通過自身變形形成類血管樣結(jié)構(gòu)，給腫瘤細胞提供營養(yǎng)，DFO處理后能明顯抑制類血管樣管腔的形成。鐵蓄積可增加心血管病的風(fēng)險，引起血壓升高，促進動脈粥樣硬化形成，通過產(chǎn)生氧自由基對血管產(chǎn)生損傷，加重心力衰竭；過多鐵蛋白是腦損傷過程中的危險因素之一，參與了自由基的形成，損傷血管內(nèi)皮細胞，可引起腦卒中或再灌注損傷[29]。所以，鐵水平的檢測可作為動脈粥樣硬化程度和預(yù)測腦梗死風(fēng)險的重要指標。在腫瘤細胞代謝中鐵蓄積可促進類血管腔形成，而在心血管及腦血管病的發(fā)病過程中，可產(chǎn)生血管損傷，加速了腦卒中、冠心病的發(fā)生。

　　2、鐵蓄積對骨相關(guān)血管形成的影響

　　鐵蓄積對骨的影響除了對破骨細胞、成骨細胞及骨髓相關(guān)細胞方面的作用以外，是否還存在其他方面的作用從而影響骨代謝呢？筆者查閱文獻，作一總結(jié)。

　　Eckard等[30]、Jian 等[31]通過體外細胞培養(yǎng)證實鐵缺乏能穩(wěn)定Hif-1信號通路，顯著促進VEGF的分泌，增強血管形成；而鐵蓄積則增加了氧化應(yīng)激的水平并激活MAPK信號通路，抑制血管新生。Saghiri等[32]發(fā)表綜述評價多種元素（N、Fe、Se、P、Au和Ca）對血管形成的影響，體外實驗表明鐵蓄積干擾了Hif-1的穩(wěn)定性，下調(diào)Hif相關(guān)信號通路基因的表達，導(dǎo)致VEGF水平下降，抑制血管形成。Farberg等[33]通過對動物下頜骨進行延長實驗，證實應(yīng)用去鐵胺能顯著促進血管形成，加速骨再生。國內(nèi)王亮等[34]首先在人的骨標本中發(fā)現(xiàn)H亞型血管的存在，并進一步探討了骨質(zhì)疏松患者的骨標本中H亞型血管的量較非骨質(zhì)疏松明顯減少，提示H亞型血管與骨密度存在密切偶聯(lián)，那么，上述實驗結(jié)果提示鐵蓄積可通過抑制骨內(nèi)血管形成來干擾骨形成，降低鐵蓄積可緩解其對血管及骨形成的影響，這或許是鐵蓄積干擾骨形成領(lǐng)域新的熱點。

　　小    結(jié)

　　綜上所述，臨床上確實存在鐵蓄積的患者，鐵蓄積程度與年齡相關(guān)，常引起骨量下降。骨形成與血管形成的偶聯(lián)是近年比較熱點的話題，本文從二者的偶聯(lián)現(xiàn)象、機制及相關(guān)干預(yù)等方面進行了系統(tǒng)總結(jié)，為臨床相關(guān)問題的解決提出了新的思路。另外，筆者對鐵蓄積影響血管的可能機制也進行了初步闡述，希望能引入鐵蓄積對骨內(nèi)血管方面的研究，為臨床鐵蓄積導(dǎo)致骨密度降低的機制提供新的思路。